La microftalmia en la oveja Texel está asociada a una mutación sin sentido en el gen Paired-Like Homeodomain 3 (PITX3)
La microftalmia en ovejas es una anomalía congénita hereditaria autosómica recesiva que se encuentra en la raza Texel. Se caracteriza por ojos extremadamente pequeños o ausentes y los corderos afectados son absolutamente ciegos. Por primera vez, utilizamos una matriz de SNP ovina de todo el genoma para la clonación posicional de un rasgo mendeliano en ovejas. El genotipado de 23 casos y 23 controles utilizando el OvineSNP50 BeadChip de Illumina nos permitió localizar la mutación causante de la microftalmia en un intervalo de 2,4 Mb en el cromosoma 22 de la oveja mediante mapeo de asociación y homocigosidad. El gen PITX3 se encuentra dentro de este intervalo y codifica un factor de transcripción que contiene homeodominios y que participa en la formación del cristalino de los vertebrados.
Se demostró que un desarrollo anormal de la vesícula del cristalino es el evento principal en la microftalmia ovina.
Por lo tanto, consideramos que PITX3 es un gen candidato posicional y funcional. Se secuenció un clon BAC ovino y, tras la clonación del ADNc completo, se anotó el gen PITX3.
Aquí mostramos que el fenotipo de microftalmia ovina está perfectamente asociado a una mutación sin sentido (c.338G>C, p.R113P) en el homeodominio evolutivamente conservado de PITX3.
La selección contra esta mutación candidata puede utilizarse ahora para eliminar la microftalmia de las ovejas Texel en los sistemas de producción. Además, la identificación de una mutación natural de PITX3 ofrece la oportunidad de utilizar la oveja Texel como modelo de animal grande genéticamente caracterizado para la microftalmia humana.
Introducción
La microftalmia humana, caracterizada por ojos pequeños y otras anomalías oculares en los recién nacidos, es muy variable y los casos más graves son anoftálmicos [1], [2]. La anoftalmia y la microftalmia causan ceguera congénita y afectan hasta a 30 de cada 100.000 personas en todo el mundo [2]. Tanto la anoftalmia como la microftalmia pueden presentarse de forma aislada o como parte de un síndrome, como en un tercio de los casos [2]. Los estudios morfológicos han demostrado que la formación alterada del cristalino parece ser la causa principal de la anoftalmia y la microftalmia, aunque la patogénesis precisa de estos fenotipos sigue siendo desconocida [3].
El desarrollo del cristalino es un periodo embrionario crítico en el desarrollo del ojo de los vertebrados durante el cual se intercambian muchas señales inductoras entre la vesícula óptica y el ectodermo de superficie [1], [3]. Esta etapa se caracteriza por la formación de la placoda óptica del cristalino, un engrosamiento del ectodermo superficial que entra en contacto con la vesícula óptica [1], [3]. La invaginación coordinada de la placoda del cristalino y la vesícula óptica da lugar a la formación de la vesícula del cristalino y de una copa óptica de doble capa y proporciona la primera indicación de la forma final del ojo [1], [3].
Los estudios genéticos han identificado algunos de los determinantes críticos de la formación del ojo. En Drosophila se identificó un conjunto de factores de transcripción putativos necesarios para el primer paso del desarrollo del ojo. La implicación de proteínas homólogas en el desarrollo del cristalino de los vertebrados se dilucidó posteriormente mediante la caracterización de mutaciones que causan trastornos oculares congénitos humanos o murinos y su comparación con mutaciones en organismos modelo [1]. El análisis de la microftalmia/anoftalmia hereditaria aislada en humanos reveló un total de ocho genes (SOX2, PAX6, OTX2, RAX, CHX10, FOXE3, PITX3, CRYBA4) portadores de mutaciones causales [4]-[11]. En algunos casos de microftalmia no sindrómica en humanos aún no se ha encontrado la mutación subyacente [2].
El papel de los ocho genes durante el desarrollo del cristalino se confirmó mediante el estudio de mutantes espontáneos de ratón y de ratones modificados genéticamente con fenotipos oculares más o menos similares a los humanos [12]. Además de CRYBA4, que codifica una proteína estructural específica del cristalino, siete de estos genes codifican factores de transcripción que son necesarios para la formación adecuada del cristalino durante el desarrollo del ojo [1].
La microftalmia congénita aislada se da en varias especies de mamíferos [1], [3], [13], incluida la raza ovina Texel (Figura 1) [14]-[20].
En la oveja Texel, la microftalmia se comporta como un rasgo monogénico autosómico recesivo [16], [20]. Se ha demostrado que un desarrollo anormal de la vesícula del cristalino es el evento primario [19], pero hasta ahora no se ha dilucidado el defecto genético subyacente.
En un análisis inicial, realizamos un escaneo parcial del genoma y observamos la vinculación genética con marcadores de microsatélite en el cromosoma 23 de la oveja [21]. Tras una importante ampliación del material disponible, no pudimos confirmar estos resultados.
Conclusión
Por lo tanto, nuestra hipótesis es que una estrategia de mapeo de todo el genoma más completa puede conducir a la identificación del locus de la microftalmia en la oveja Texel. El desarrollo del OvineSNP50 BeadChip de Illumina ha hecho posible recientemente la capacidad de ensayar 50.000 SNP espaciados uniformemente en el genoma de la oveja. Este estudio demuestra la eficacia del uso de esta matriz de SNP para el mapeo a escala fina de un defecto hereditario cuando se analiza solo un número modesto de casos y controles.
Fuente:
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Referencias:
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