Comprender los patrones de propagación de los virus a escala global es difícil. Este es el caso de los virus multihuésped transmitidos por artrópodos (arbovirus) que infectan al ganado.
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Los brotes de arbovirus no son solo una importante amenaza para la salud pública, sino que a menudo son responsables de grandes pérdidas económicas. 
En este sentido, la implementación de campañas de vacunación frente a algunos virus que causan un impacto significativo en la sanidad animal ha sido un éxito.
Sin embargo, el riesgo de aparición y reaparición de enfermedades arbovirales va en aumento debido a una variedad de factores, como el cambio climático y el creciente comercio mundial.
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Los ejemplos más recientes de esta amenaza son: Desde principios de la década del 2000, se ha reportado episódicamente la circulación de varias cepas de VEHE en la cuenca mediterránea y, en algunos de estos brotes, se han detectado importantes signos clínicos en el ganado bovino.
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Durante el verano de 2023, el VEHE se propagó rápidamente por toda la Península Ibérica.En España, la tasa media de morbilidad en bovinos infectados fue del 6,4% (máximo observado 95%). Las tasas de mortalidad y letalidad fueron del 0,1% (máximo 2,9%) y 2% (máximo 100%), respectivamente.
En cérvidos cautivos, la tasa de morbilidad en las reservas infectadas fue del 47,9%, la tasa de mortalidad del 29,3% y la tasa de letalidad del 71% (Fuente: Comisión Europea ADIS el 18/09/2023)1.
Por ello, el VEHE plantea una importante amenaza, tanto para los ciervos como para el ganado bovino europeo.
Esta enfermedad, cuyo agente etiológico es el virus de la enfermedad hemorrágica epizoótica (VEHE), es de declaración obligatoria para la Organización Mundial de Sanidad Animal (OMSA) desde 20083 y afecta principalmente a especies de cérvidos, como el ciervo de cola blanca (Odocoileus virginianus)2.
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Considerando su distribución global y la amplia gama de hospedadores susceptibles a la infección, esta enfermedad genera un impacto económico anual significativo en todo el mundo y amenaza las poblaciones de rumiantes salvajes.
El VEHE es endémico en América del Norte, Australia y ciertos países de Asia y África. Sin embargo, nunca se había detectado la presencia de VEHE en Europa hasta octubre de 2022, cuando se identificaron por primera vez brotes causados por el serotipo 8 en Italia y España.
Además, se detectó VEHE-8 en especies europeas de Culicoides que también transmiten el VLA.
Considerando esto, era bastante probable que la llegada de VEHE-8 resultara en una amplia distribución en la península Ibérica y otras regiones europeas. De hecho, en octubre de 2023 se declararon multitud de nuevos brotes de VEHE-8 en Portugal y Francia (ver distribución europea en Figura 1b).
Dado que actualmente no hay vacunas autorizadas en la Unión Europea contra el VEHE, el nuevo reglamento prevé dos medidas para reducir el riesgo de la enfermedad:
1. Establecimiento de zonas estacionalmente libres de infección por VEHE. |
2. Uso de establecimientos protegidos contra vectores. |
Estas medidas son aplicables a los desplazamientos procedentes de zonas cercanas a los focos de infección de VEHE. Sin embargo, el desarrollo y la comercialización de vacunas eficaces contra el VEHE es de suma importancia.
MODELOS DE INFECCIÓN EXPERIMENTAL PARA EL ESTUDIO DE VEHE
El desarrollo de vacunas implica el uso de modelos animales que permitan estudiar tanto la inmunogenicidad de los candidatos vacunales como su potencial para conferir protección frente al patógeno en cuestión.
No obstante, la disponibilidad de modelos animales experimentales para un patógeno no es siempre sencilla.
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Tradicionalmente, las cepas de VEHE disponibles mostraban una alta patogenicidad en un único modelo animal, el ciervo de cola blanca, provocando signos clínicos graves e incluso la muerte tras la inoculación del virus.
Sin embargo, este modelo animal presenta una serie de inconvenientes relacionados con la estabulación y bienestar de los animales salvajes en laboratorios de nivel de bioseguridad3.
A pesar de ello, algunos candidatos vacunales frente a VEHE han sido evaluados exitosamente en este modelo animal6.
En las últimas décadas, se ha observado que el VEHE tiende a ser patogénico en las poblaciones de ganado vacuno afectadas. Investigadores del Istituto Zooprofilattico Sperimentale (IZS) de Teramo evaluaron el potencial del ganado vacuno como modelo experimental para el estudio de VEHE-87. Tras la inoculación intradérmica de vacas adultas con una alta dosis de VEHE-8, se observó que los animales presentaban:
También se evaluó el potencial de otros rumiantes domésticos, como ovejas y cabras, para el estudio de VEHE. |
Mientras que las cabras inoculadas no se infectaron con VEHE-8, algunas de las ovejas inoculadas con una dosis alta de VEHE-8 sí mostraron fiebre, así como la presencia de virus y ácido nucleico viral en sangre, aunque la infección estaba atenuada en comparación con la observada en bovinos. |
Estos investigadores demostraron que, tanto el ganado vacuno como el ovino, son modelos animales de laboratorio accesibles para el estudio del VEHE y la evaluación de candidatos vacunales frente a VEHE-8.
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A pesar de que el uso de ovinos y bovinos es esencial para la evaluación de nuevos candidatos vacunales frente al VEHE, la disponibilidad de un modelo animal de laboratorio como el ratón facilita e impulsa en gran medida dicha investigación.
Es por ello que nuestro grupo de investigación ha caracterizado la infección por VEHE en ratones inmunocomprometidos, específicamente en el modelo de ratón carente del receptor de interferón α/β (IFNAR(-/-))8.
Para ello, utilizamos varias cepas de VEHE correspondientes a los serotipos 1, 2, 6 (aislado procedente de Marruecos) y 8 (aislado por el Laboratorio Central de Veterinaria de Algete en muestras de animales infectados por VEHE-8 en España).
Observamos que, mientras la infección con VEHE-1 o VEHE-2 es inocua en este modelo de ratón, los ratones IFNAR(-/-) son altamente susceptibles a la infección por VEHE-6 y VEHE-8.
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Los animales inoculados con VEHE-6 o VEHE-8 muestran signos clínicos graves y sucumben a la infección, presentando además altas concentraciones de virus y ácido nucleico viral en sangre. Por último, evaluamos el potencial de una vacuna inactivada para conferir protección frente a VEHE-8. Para ello:
Inmunizamos ratones IFNAR(-/-) con dos dosis de VEHE-8 inactivado químicamente.
Posteriormente, y tras comprobar que dicha inmunización inducía altos títulos de anticuerpos neutralizantes frente a VEHE-8, desafiamos a estos ratones con una dosis letal de VEHE-8.
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Mientras que los ratones no inmunizados del grupo control sucumbían a la infección y mostraban una alta replicación viral.
De esta manera, los ratones IFNAR(-/-) adultos constituyen un modelo animal experimental válido para su uso preclínico en estudios de eficacia vacunal.
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A tenor de la experiencia previa en el desarrollo de vacunas frente al VLA, es muy probable que el potencial de los candidatos vacunales para conferir protección en ratones IFNAR(-/-) se mantenga tanto en ovinos como en bovinos.
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En conclusión, la caracterización de infecciones experimentales con VEHE- 8 en ovino y bovino, hospedadores naturales de VEHE, y en el modelo de ratón adulto IFNAR(-/-), impulsará el avance en el desarrollo de nuevas vacunas frente a VEHE.
DESARROLLO DE NUEVOS CANDIDATOS VACUNALES FRENTE A VEHE
Actualmente, nuestro laboratorio está centrado en el desarrollo y evaluación de nuevos candidatos vacunales frente a VEHE.
Para ello, estamos implementando el conocimiento y la tecnología aplicados durante años en el desarrollo de vacunas de nueva generación frente a VLA.
Uno de nuestros principales enfoques es el uso de vectores virales que expresan proteínas de VEHE capaces de inducir una respuesta inmune protectora frente al virus.
En concreto, estamos desarrollando vectores virales basados en el virus vaccinia modificado cepa Ankara (MVA) que expresan la proteína VP2 de VEHE-8, el principal antígeno inductor de anticuerpos neutralizantes, así como las proteínas VP7 y NS1, conservadas entre serotipos y con potencial capacidad de inducir una respuesta inmune celular protectora.
Además, en colaboración con el grupo del Dr. José Martínez-Costas de la Universidad de Santiago de Compostela (USC), estamos desarrollando y evaluando el potencial de una vacuna subunidad particulada basada en microesferas cargadas con antígenos seleccionados de VEHE para conferir inmunidad protectora frente a VEHE-8.
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Estos candidatos vacunales de nueva generación en los que estamos trabajando podrían ser una alternativa a las vacunas clásicas inactivadas y permitir el establecimiento de estrategias Differentiating Infected from Vaccinated Animals (DIVA), facilitando la vigilancia y el control de esta enfermedad.Te puede interesar: Emergencia del virus de la enfermedad epizoótica hemorrágica en Europa: Una amenaza real
BIBLIOGRAFÍA
1. Zientara, S., Sailleau, C., Dujardin, P., Bréard, E. & Vitour, D. [Emergence of epizootic hemorrhagic disease in France in 2023:Impacts and future prospects]. Virologie (Montrouge) 28, 36–38 (2024).
2. Jiménez-Cabello, L., Utrilla-Trigo, S., Lorenzo, G., Ortego, J. & Calvo-Pinilla, E. Epizootic Hemorrhagic Disease Virus: Current Knowledge and Emerging Perspectives. Microorganisms 11, 1339 (2023).
3. The WOAH Animal Diseases list. WOAH – World Organisation for Animal Health https://www.woah.org/en/what-we-do/animalhealth-and-welfare/animal-diseases/.
4. Anthony, S. J. et al. Genetic and phylogenetic analysis of the outer-coat proteins VP2 and VP5 of epizootic haemorrhagic disease virus (EHDV): Comparison of genetic and serological data to characterise the EHDV serogroup. Virus Research 145, 200–210 (2009).
5. Quaglia, M. et al. Culicoides species responsible for the transmission of Epizootic Haemorrhagic Disease virus (EHDV) serotype 8 in Italy. Vet Ital (2023) doi:10.12834/VetIt.3347.22208.1.
6. Sunwoo, S. Y. et al. Evaluation of A Baculovirus-Expressed VP2 Subunit Vaccine for the Protection of White-Tailed Deer (Odocoileus virginianus) from Epizootic Hemorrhagic Disease. Vaccines (Basel) 8, 59 (2020).
7. Spedicato, M. et al. Experimental infection of cattle, sheep, and goats with the newly emerged epizootic hemorrhagic disease virus serotype 8. Vet Ital (2023) doi:10.12834/VetIt.3433.23112.1.
8. Jimenez-Cabello, L. et al. IFNAR(-/-) Mice Constitutes a Suitable Animal Model for Epizootic Hemorrhagic Disease Virus Study and Vaccine Evaluation. International Journal of Biological Sciences (2024) doi:10.7150/ijbs.95275.
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