¿QUÉ SON LOS BACTERIÓFAGOS Y CÓMO PUEDEN SER ÚTILES EN LOS RUMIANTES DOMÉSTICOS?
Los bacteriófagos, también conocidos como fagos, son virus que infectan y se replican dentro de las bacterias.
Son las formas de vida más abundantes y ubicuas del planeta, esenciales para mantener el equilibrio de las poblaciones bacterianas en todos los ecosistemas (Clokie et al., 2011).
Descubiertos a principios del siglo XX, los fagos se propusieron inicialmente como agentes útiles para tratar infecciones bacterianas, tanto en humanos como en animales, implementándose esta práctica en diferentes regiones del mundo (Chanishvili, 2012; Wittebole et al., 2013).
Sin embargo, el descubrimiento de los antibióticos los desplazó completamente, especialmente en el mundo occidental, debido a su mayor eficacia y amplio espectro de acción.
En contraste, en los países de la antigua Unión Soviética, la investigación sobre fagos continuó, generalizándose su uso en la práctica clínica. De hecho, hoy en día es posible encontrar preparados a base de fagos para el tratamiento de infecciones humanas en farmacias de países como Rusia o Georgia.
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El desarrollo de las resistencias a los antimicrobianos ha hecho necesario la búsqueda de alternativas, tanto en medicina humana como en veterinaria y en la industria agroalimentaria.En este contexto, los sectores bovino, ovino y caprino están realizando un gran esfuerzo para encontrar e implementar alternativas a los antibióticos que permitan controlar de forma eficiente las infecciones bacterianas sin comprometer los rendimientos productivos.
Los bacteriófagos podrían ser una solución innovadora gracias a su alta especificidad, actuando de forma selectiva contra bacterias patógenas sin perturbar la microbiota beneficiosa y reduciendo la necesidad de usar antibióticos.
INDAGANDO EN LAS CARACTERÍSTICAS DE LOS BACTERIÓFAGOS
Los fagos conforman un grupo muy diverso de virus cuya taxonomía está en constante actualización.
En general, los fagos de mayor interés clínico pertenecen a la clase Caudoviricetes. Aunque tradicionalmente se clasificaban en tres familias principales según su morfología (Myoviridae, Podoviridae y Siphoviridae), esta clasificación ha sido reemplazada por un enfoque más genético que morfológico (Turner et al., 2023).
Independientemente del nombre que reciban, todos se caracterizan por tener la forma típica de “nave espacial”, con una cápside icosaédrica, cuello, espículas y una cola que se une específicamente a receptores en la superficie de las bacterias (Figura 1) (Wittebole et al., 2013).
Entender cómo se replican dentro de las bacterias es indispensable para conocer cómo actúan de forma selectiva frente a los patógenos. En general, los fagos tienen dos ciclos de replicación principales (Figura 2) (Roughgarden, 2024):
Algunas de las características principales de los bacteriófagos para su uso en el control de patógenos bacterianos incluyen:
Origen natural: están presentes en cualquier ambiente donde se encuentre la bacteria diana, como suelos, contenido gastrointestinal o tracto respiratorio.
Alta especificidad: tienen un rango de hospedador muy limitado a una única especie, serotipo o, incluso, cepa bacteriana, lo que aumenta su seguridad y permite desarrollar terapias personalizadas para cada granja.
Autorreplicación y autolimitación: solo se reproducen si está presente la bacteria diana, multiplicándose rápidamente y disminuyendo drásticamente una vez desaparece su diana.
Bajo coste de producción: tras su aislamiento y caracterización, son relativamente sencillos de producir a escala industrial, puesto que solo necesitan a la bacteria diana como sustrato.
Gran versatilidad: son muy adecuados para infecciones causadas por bacterias multirresistentes o que producen biofilms. Además, pueden administrarse como cócteles con dos o más fagos, aumentando su rango de hospedador y el éxito terapéutico.
¿CUÁLES SON LOS PASOS PARA PREPARAR Y APLICAR UN PRODUCTO A BASE DE FAGOS EN LOS RUMIANTES DOMÉSTICOS?
La aplicación de un producto a base de fagos en una granja es un proceso complejo que requiere de tres etapas consecutivas (Figura 3):
Etapa 1. Búsqueda, aislamiento y caracterización de fagos individuales
En esta etapa se identifican los fagos aptos para su uso terapéutico, conocidos como monofagos, que formarán parte de una colección de fagos destinada a combatir la especie bacteriana de interés. Para ello, se siguen los siguientes pasos:
1. Aislamiento de fagos: se toman muestras de lugares donde se encuentra la bacteriana diana.
Por ejemplo, en el ganado vacuno pueden ser interesantes muestras de heces, hisopos o lavados tranqueobronquiales, órganos afectados o, incluso, leche.
Para ello, la muestra se pone en contacto con la bacteria de interés, intentando cubrir la variabilidad epidemiológica de la granja.
2. Evaluación de su rango de hospedador: el fago aislado se prueba frente a una batería de bacterias de la misma especie, especialmente del histórico de la granja, seleccionando aquellos con mayor rango de actividad.
3. Caracterización fenotípica: tras elegir aquellos con un espectro más amplio, se evalúa su estabilidad a diferentes rangos de pH, temperatura, salinidad o compuestos químicos, orientándolos a la forma de administración que garantice su eficacia terapéutica.
4. Caracterización molecular: se analiza el genoma completo del fago para asegurar que no contiene genes de resistencia a antibióticos ni factores de virulencia con el fin de evitar la diseminación de genes indeseados entre las poblaciones bacterianas.
Etapa 2. Desarrollo y evaluación del producto a base de fagos
El producto final puede estar compuesto por un único monofago o un cóctel de varios fagos.
Al preparar cócteles, se deben realizar estudios in vitro para asegurar que su administración conjunta mantiene (o incluso potencia) el rango de hospedador.
Una vez diseñado el producto final, se producirá a gran escala utilizando biorreactores, seguido de un filtrado para eliminar endotoxinas.
En esta fase se deben valorar procedimientos para su administración como:
Encapsulación
Liofilización
Nebulización
Finalmente, se debe validar su uso en campo, siendo ideal una prueba inicial en granja diana, para poder ajustar la pauta de dosificación y duración del tratamiento. |
Etapa 3. Aplicación rutinaria y actualización del producto final
Una vez estandarizado, el producto se aplicará de forma rutinaria en la granja y se revisará periódicamente para garantizar el mantenimiento de su eficacia.
En caso necesario, se reformulará el producto, incluyendo nuevos monofagos, para abordar posibles desarrollos de resistencias o cambios en la situación epidemiológica de la granja debido a la aparición de nuevas cepas del patógeno.
¿CUÁL ES LA SITUACIÓN ACTUAL RESPECTO A LA FAGOTERAPIA EN LOS RUMIANTES DOMÉSTICOS?
El aumento de las resistencias a los antibióticos y la búsqueda de alternativas han incrementado significativamente la investigación sobre el uso de bacteriófagos para controlar infecciones bacterianas en la producción animal en los últimos años.
En el caso de los rumiantes domésticos, la mayoría de los esfuerzos se han centrado en el desarrollo de cócteles de fagos para el control de infecciones causadas por Staphylococcus aureus, Escherichia coli y, en menor medida, Listeria monocytogenes (Bianchessi et al., 2024).
Diversos estudios han intentado desarrollar productos a base de fagos para el control de las mamitis bovinas causadas por S. aureus, con resultados dispares.
Desde entonces, los estudios se han limitado a ensayos in vitro o en modelos de ratón, con resultados prometedores (Ngassam-Tchamba et al., 2020). |
Respecto a E. coli, dado su carácter multifacético, los ensayos han abordado tanto el control de mamitis (Guo et al., 2021), como de diarreas neonatales (Alomari et al., 2021) y su papel como agente zoonótico en el caso de E. coli O157:H7, con el objetivo de reducir el riesgo para la salud pública (Rozema et al., 2009).
Todos los resultados apuntan a una reducción de E. coli tras la administración de los fagos, aunque se debe profundizar en su investigación.
Además de la administración única de productos a base de fagos, estos pueden combinarse con otras alternativas a los antibióticos, como los probióticos.
De hecho, se han obtenido resultados interesantes al combinar cócteles de fagos con probióticos como:
Lactiplantibacillus plantarum para el control de mamitis por S. aureus (Titze & Krömker, 2020).
Lactobacillus spp. para el control de la colibacilosis en terneros (Alomari et al., 2021).
¿DISPONEMOS EN EL MERCADO DE PRODUCTOS A BASE DE FAGOS PARA EL
CONTROL DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS EN RUMIANTES?
Hasta la fecha, no existe ningún cóctel comercial de fagos autorizado para su aplicación como medicamento veterinario en España, a pesar de los grandes esfuerzos que está realizando la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). |
La AEMPS está colaborando activamente con la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para la implantación de guías que faciliten el desarrollo de productos a base de fagos (EMA, 2023).
Esta cooperación podría acelerar la legislación y los trámites de autorización, permitiendo que en un futuro cercano se disponga de productos a base de fagos para controlar infecciones bacterianas en rumiantes domésticos.
En el mercado latinoamericano ya está disponible un producto para el control de diarreas provocadas por E. coli y Salmonella en terneros de lecherías, con buenos resultados.
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Este avance sugiere que la fagoterapia tiene un futuro prometedor en el control de infecciones bacterianas en rumiantes.Te puede interesar: 10 años de lucha contra las resistencias antimicrobianas en el sector ganadero
BIBLIOGRAFÍA
Alomari, M. M. M., Dec, M., Nowaczek, A., Puchalski, A., Wernicki, A., Kowalski, C., & Urban Chmiel, R. (2021). Therapeutic and Prophylactic Effect of the Experimental Bacteriophage Treatment to Control Diarrhea Caused by E. coli in Newborn Calves. ACS Infectious Diseases, 7(8), 2093–2101. https://doi.org/10.1021/ACSINFECDIS.1C00010
Bianchessi, L., De Bernardi, G., Vigorelli, M., Dall’Ara, P., & Turin, L. (2024). Bacteriophage Therapy in Companion and Farm Animals. Antibiotics, 13(4), 294. https://doi.org/10.3390/ANTIBIOTICS13040294
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Guo, M., Gao, Y., Xue, Y., Liu, Y., Zeng, X., Cheng, Y., Ma, J., Wang, H., Sun, J., Wang, Z., & Yan, Y (2021). Bacteriophage Cocktails Protect Dairy Cows Against Mastitis Caused By Drug Resistant Escherichia coli Infection. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 11, 690377. https://doi.org/10.3389/FCIMB.2021.690377
Ngassam-Tchamba, C., Duprez, J. N., Fergestad, M., De Visscher, A., L’Abee-Lund, T., De Vliegher, S., Wasteson, Y., Touzain, F., Blanchard, Y., Lavigne, R., Chanishvili, N., Cassart, D., Mainil, J., & Thiry, D. (2020). In vitro and in vivo assessment of phage therapy against Staphylococcus aureus causing bovine mastitis. Journal of Global Antimicrobial Resistance, 22, 762–770. https://doi.org/10.1016/J.JGAR.2020.06.020
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