El ectima contagioso (EC) es una enfermedad causada por el virus Orf (ORFV) que afecta, principalmente, a los pequeños rumiantes (Gómez et al., 2024).
La gran prevalencia del EC a nivel mundial y las severas pérdidas económicas que genera en las granjas afectadas la convierte en una de las patologías de los pequeños rumiantes más importantes de la actualidad (Lovatt et al., 2012; Windsor et al., 2017).
ECTIMA CONTAGIOSO: DESAFÍOS EN SU PREVENCIÓN Y CONTROL
El EC se caracteriza por la presencia de pápulas, vesículas y pústulas en el hocico, labio y base de las orejas que pueden derivar en dermatitis costrosas proliferativas, actualmente definidas como lesiones pseudotumorales (Pintus et al., 2024).
De manera menos frecuente, estas lesiones dérmicas también pueden observarse en otras regiones anatómicas, como los pezones. Asimismo, esta enfermedad causa erosiones y úlceras en la mucosa oral y gastrointestinal (Lacasta et al., 2024).
Las lesiones causadas por ORFV favorecen la aparición de infecciones bacterianas secundarias que incrementan la severidad del cuadro clínico (Haig & Fleming, 1999).
El EC no es una enfermedad de declaración obligatoria y los países carecen de programas de control y prevención específicos.
En la actualidad, no se dispone de herramientas diagnósticas comercializadas y, por lo tanto, los estudios epidemiológicos se limitan a la notificación de nuevos casos.
El EC no tiene un tratamiento específico, aunque algunas fórmulas antisépticas-analgésicas han logrado reducir la severidad de las lesiones en infecciones naturales (Gómez et al., 2024).
La mayoría de las explotaciones afectadas suelen tratar a los animales con diferentes antibióticos debido a las infecciones secundarias concomitantes, pudiéndose generar resistencias debido a los tratamientos prolongados (Kumar et al., 2015).
|
En algunos países como Australia o Francia, la vacunación se utiliza como medida principal de control en las áreas endémicas. Sin embargo, en España no hay ninguna vacuna registrada frente a ORFV. En la actualidad, no hay una vacuna universal eficaz y segura frente al EC ya que el ORFV es capaz de evadir el sistema inmune mediante diferentes mecanismos (Bukar et al., 2021; Fleming et al., 2015):
|
Los genes accesorios, situados en los extremos del genoma de ORFV, codifican proteínas inmunomoduladoras como OVIFNR (interferon resistance protein), vVEGF (viral vascular endothelial growth factor), GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), y vCBP (viral chemokine binding protein) que inhiben la presentación antigénica y el reclutamiento de los leucocitos a la epidermis y mucosas afectadas.La infección localizada en células epiteliales de la piel y mucosa oral-gastrointestinal son de difícil acceso para anticuerpos y células inmunitarias como linfocitos T, lo que favorece la persistencia del virus (Bukar et al., 2021; Fleming et al., 2015).
Las diferentes cepas de ORFV pueden presentar mutaciones dando lugar a cambios en la virulencia y patogenicidad que dificulten las estrategias de inmunización (Fleming et al., 2015; Hosamani et al., 2009).
La amplia distribución de esta enfermedad, su repercusión en la viabilidad de las explotaciones y su potencial zoonótico hacen de especial interés el desarrollo de vacunas seguras y eficaces.
Hasta el momento, se han generado diferentes tipos de vacunas frente a ORFV:
Vacunas basadas en costras
Vacunas vivas atenuadas
Vacunas de subunidades
Vacunas de ADN
Vacunas basadas en vectores virales
Actualmente, las vacunas vivas atenuadas en cultivo celular son las únicas registradas en algunos países.
 El objetivo de este trabajo es exponer las ventajas y desventajas de cada tipo vacunal frente al EC. |
PARÁMETROS INMUNOLÓGICOS RESPONSABLES DE LA PROTECCIÓN FRENTE AL ORFV
Un paso esencial en el desarrollo de estrategias vacunales es conocer qué tipo de respuesta inmunitaria se pretende priorizar para conferir el mayor grado de protección posible.
La infección natural induce una respuesta de tipo humoral mediada por anticuerpos que no son capaces de inducir protección frente a la infección, ni eliminación del virus (Buddle & Pulford, 1984; Mercer et al., 1997).
Por lo general, la infección por ORFV no induce títulos altos de anticuerpos neutralizantes. No obstante, algunos estudios demuestran que los animales con alto título de anticuerpos son capaces de recuperarse mejor tras una reinfección (McKeever et al., 1988; Yirrell et al., 1991).
Por lo tanto, el papel de los anticuerpos en el control de esta enfermedad no se conoce por completo.
Los linfocitos T, tanto CD4+ como CD8+, juegan un papel muy importante en la eliminación del virus (Anderson et al., 2001; Haig, 2006; Haig & McInnes, 2002), siendo la respuesta Th1/ celular la más importante para el control de esta enfermedad.
Adicionalmente, múltiples estudios han sugerido que la estimulación de la respuesta inmune innata en las primeras horas de infección de ORFV es clave en su control inmunológico (Friebe et al., 2004; Haig, 2006).
VACUNAS FRENTE A ORFV: PASADO, PRESENTE Y FUTURO
Vacunas basadas en costras
Las vacunas basadas en costras requieren del aislamiento y purificación de cepas de ORFV obtenidas de lesiones costrosas proliferativas de corderos o cabritos afectados.
Estas vacunas fueron usadas en 1930 con cierto éxito (Bala et al., 2018; Musser et al., 2008, 2012), pero cayeron en desuso dado sus graves problemas de seguridad como la alta incidencia de lesiones en animales inmunizados, incluso transmisibles a animales no vacunados.
Además, este tipo de vacunas no inducía protección cruzada frente a otras cepas virales y suponían un riesgo de recombinación viral y generación de nuevas cepas.
Vacunas vivas atenuadas en cultivos celulares
Más tarde, se desarrollaron las vacunas vivas atenuadas en cultivos celulares que se basan en virus patógenos atenuados tras numerosos pases de infección en diferentes líneas celulares.
Tras un determinado número de pases los virus comienzan a sufrir mutaciones, algunas de las cuales pueden afectar a los genes de virulencia, impidiendo que induzcan patología in vivo tras su inoculación.
Si bien, son más seguras que las anteriores, inducen una protección parcial, corta (3-6 meses) y no transmisible a las crías a través del calostro (Bath et al., 2005; Bhanuprakash et al., 2012; Friebe et al., 2004; Musser et al., 2008; Onyango et al., 2014; Tan et al., 2009).
Estas vacunas son las que actualmente se encuentran registradas en algunos países como Francia y Australia y están únicamente recomendadas en áreas enzoóticas.
Vacunas vivas atenuadas mediante deleción dirigida
En la actualidad se están investigando vacunas vivas atenuadas mediante la deleción dirigida, empleando diferentes técnicas de edición genética, de algunos de los genes patógenos de ORFV (Shen et al., 2023; Zhu et al., 2022).
Hasta ahora, se han generado dos ORFV recombinantes con deleción en dos (vCBP y GM-CSF) y tres (vCBP, GM-CSF y ORFV 121) genes, obteniéndose una protección completa en cabritos frente a la infección por ORFV.
Sin embargo, este tipo de vacunas no ha sido testado en la especie ovina y su protección frente a otras cepas virales requiere de más estudios.
Además, este tipo de virus atenuados puede revertir su virulencia, recombinarse con virus de campo generando nuevas cepas o contaminarse en su producción a nivel de laboratorio (Asín et al., 2021; Buddle & Pulford, 1984).
Vacunas de subunidades y ADN
Una opción más segura consiste en las vacunas no replicativas de subunidades antigénicas o vacunas ADN, basadas en proteínas inmunógenas o genes altamente conservados como ORFV B2L (gen ORFV 011) y ORFV F1L (gen ORFV 059) (Wang et al., 2023; Wassie et al., 2019; Zhao et al., 2011).
Tanto las vacunas de subunidades como regímenes heterólogos con vacunas de subunidades y ADN basadas en estas proteínas han inducido una robusta respuesta inmune humoral y celular específica frente a ORFV en modelos de ratón.
Recientemente, se ha diseñado una vacuna de subunidades frente a ORFV que contiene múltiples epítopos derivados de las proteínas ORFV B2L, F1L y 080 (Pang et al., 2024).
Esta vacuna ha mostrado que es capaz de inducir una respuesta inmune robusta específica en diferentes cultivos celulares. Por tanto, el siguiente paso es determinar si este tipo de vacunas induce protección frente a ORFV en pequeños rumiantes.
Vacunas basadas en vectores virales
Las vacunas basadas en vectores virales se están estudiando ampliamente en la actualidad contra diferentes agentes patógenos. Hasta el momento se han utilizado los virus Vaccinia y Adenovirus como vectores virales para el desarrollo de vacunas frente a ORFV.
La generación de un virus Vaccinia recombinante que expresa múltiples fragmentos del ADN de ORFV ha mostrado una marcada protección en corderos frente a la infección por ORFV (Mercer et al., 1997). No obstante, se desconocen las proteínas inmunógenas responsables de la misma.
El Adenovirus recombinante que expresa las proteínas ORFV B2L y F1L (Wang et al., 2023) posee una menor inmunogenicidad que los regímenes heterólogos basados en vacunas ADN y de subunidades.
Los vectores basados en el virus murino Sendai (SeV) son conocidos como inductores de respuestas proinflamatorias, antivirales y poseen una alta capacidad de expresión transgénica (Griesenbach et al., 2010).
Recientemente, los autores de este trabajo generaron dos SeV recombinantes que expresaban las proteínas B2L (rSeV-GFP-B2L) y F1L (rSeV-GFP-059).
El vector rSeV-GFP-B2L exacerba la infección por ORFV.
Las ovejas inmunizadas con el vector rSeV-GFP-059 mostraron una protección total frente a la infección por ORFV (Gómez et al., 2023).
 Las vacunas basadas en vectores virales se pueden considerar una opción prometedora para el control de ORFV. |
CONCLUSIONES
En conclusión, la vacunación es la mejor, sino la única medida efectiva para controlar el EC.
Las vacunas vivas atenuadas disponibles no son efectivas y pueden presentar problemas de seguridad.
Las estrategias inmunoevasivas de ORFV complican el diseño de vacunas exigiendo un conocimiento profundo del genoma y de las propiedades inmunogénicas de sus proteínas.
Las nuevas estrategias basadas en la biología molecular brindan la posibilidad de generar vacunas recombinantes más seguras y con un espectro inmunológico dirigido.
Las vacunas de subunidades, los regímenes heterólogos de vacunas de subunidades y ADN y las basadas en vectores virales constituyen una opción más segura y eficaz para el futuro control de esta enfermedad.
Te puede interesar: Ectima contagioso en pequeños rumiantes: patrón lesional y claves para su diagnóstico
BIBLIOGRAFÍA
1. Anderson, I. E., Reid, H. W., Nettleton, P. F., McInnes, C. J., Haig, D. M. 2001. Detection of cellular cytokine mRNA expression during orf virus infection in sheep: Differential interferon-γ mRNA expression by cells in primary versus reinfection skin lesions. Veterinary Immunology and Immunopathology, 83(3–4), 161–176. https://doi.org/10.1016/S0165-2427(01)00388-9
2. Asín, J., Hilbe, M., de Miguel, R., Rodríguez-Largo, A., Lanau, A., Akerman, A., Stalder, H., Schweizer, M., Luján, L. 2021. An outbreak of abortions, stillbirths and malformations in a Spanish sheep flock associated with a bovine viral diarrhoea virus 2-contaminated orf vaccine. Transboundary and Emerging Diseases, 68(2), 233–239. https://doi.org/10.1111/TBED.13619
3. Bala, J. A., Balakrishnan, K. N., Abdullah, A. A., Mohamed, R., Haron, A. W., Jesse, F. F. A., Noordin, M. M., Mohd-Azmi, M. L. 2018. The re-emerging of orf virus infection: A call for surveillance, vaccination and effective control measures. Microbial Pathogenesis, 120, 55–63. https://doi.org/10.1016/J.MICPATH.2018.04.057
4. Bath, G. F., Van Wyk, J. A., Pettey, K. P. 2005. Control measures for some important and unusual goat diseases in southern Africa. Small Ruminant Research, 60(1–2), 127–140. https://doi.org/10.1016/J.SMALLRUMRES.2005.06.007
5. Bhanuprakash, V., Hosamani, M., Venkatesan, G., Balamurugan, V., Yogisharadhya, R., Singh, R. K. 2012. Animal poxvirus vaccines: a comprehensive review. Expert Review of Vaccines, 11(11), 1355–1374. https://doi.org/10.1586/ERV.12.116
6. Buddle, B. M., Pulford, H. D. 1984. Effect of passively-acquired antibodies and vaccination on the immune response to contagious ecthyma virus. Veterinary Microbiology, 9(6), 515–552. https://doi.org/10.1016/0378-1135(84)90013-0
7. Bukar, A. M., Jesse, F. F. A., Abdullah, C. A. C., Noordin, M. M., Lawan, Z., Mangga, H. K., Balakrishnan, K. N., Azmi, M. L. M. 2021. Immunomodulatory Strategies for Parapoxvirus: Current Status and Future Approaches for the Development of Vaccines against Orf Virus Infection. Vaccines, 9(11), 1341. https://doi.org/10.3390/VACCINES9111341
8. Gómez, Á., Rodríguez-Largo, A., Reina, R., Luján, L. 2024. Orf Virus Infection in Small Ruminants. Encyclopedia of Livestock Medicine for Large Animal and Poultry Production, 1–6. https://doi.org/10.1007/978-3-031-52133-1_219-1
9. Fleming, S. B., Wise, L. M., Mercer, A. A. 2015. Molecular Genetic Analysis of Orf Virus: A Poxvirus That Has Adapted to Skin. Viruses, 7(3), 1505–1539. https://doi.org/10.3390/V7031505
10. Friebe, A., Siegling, A., Friederichs, S., Volk, H.-D., Weber, O. 2004. Immunomodulatory Effects of Inactivated Parapoxvirus Ovis (Orf Virus) on Human Peripheral Immune Cells: Induction of Cytokine Secretion in Monocytes and Th1-Like Cells. Journal of Virology, 78(17), 9400–9411. https://doi.org/10.1128/JVI.78.17.9400-9411.2004/ASSET/9A7759D4-6274-4BA8-975C-06674745CD09/ASSETS/GRAPHIC/ZJV0170450440015.JPEG
11. Gómez, Á., Lacasta, D., Teresa Tejedor, M., Ruiz de Arcaute, M., Ramos, J. J., Ruiz, H., Ortín, A., Villanueva-Saz, S., Reina, R., Quílez, P., Navarro, T., Verde, M., Borobia, M., Windsor, P. A. 2024. Use of a local anaesthetic and antiseptic wound formulation for the treatment of lambs naturally infected with Orf virus. Veterinary Microbiology, 292, 110037. https://doi.org/10.1016/J.VETMIC.2024.110037
12. Gómez, Á., Rodríguez Largo, A., Echeverría, I., Puzol, L., Moncayola, I., Arriazu, L., Calero, A., Pérez E., Calvo-Sánchez N., Glaria, I., Nazabal, M., Hualde, I., Luján, L., Reina, R. (2023). Evaluation of two recombinant viral-vectored vaccines against Orf virus in sheep. Journal of Comparative Pathology, 210, 85-86. https://doi.org/10.1016/j.jcpa.2024.03.119
13. Griesenbach, U., McLachlan, G., Owaki, T., Somerton, L., Shu, T., Baker, A., Tennant, P., Gordon, C., Vrettou, C., Baker, E., Collie, D. D. S., Hasegawa, M., Alton, E. W. F. W. 2010. Validation of recombinant Sendai virus in a non-natural host model. Gene Therapy, 18(2), 182–188. https://doi.org/10.1038/gt.2010.131
14. Haig, D. M. 2006. Orf virus infection and host immunity. Current Opinion in Infectious Diseases, 19(2), 127–131. https://doi.org/10.1097/01.QCO.0000216622.75326.EF
15. Haig, D. M., Fleming, S. 1999. Immunomodulation by virulence proteins of the parapoxvirus orf virus. Veterinary Immunology and Immunopathology, 72(1–2), 81–86. https://doi.org/10.1016/S0165-2427(99)00119-1
16. Haig, D. M., McInnes, C. J. 2002. Immunity and counter-immunity during infection with the parapoxvirus orf virus. Virus Research, 88(1–2), 3–16. https://doi.org/10.1016/S0168 1702(02)00117-X
17. Hosamani, M., Scagliarini, A., Bhanuprakash, V., McInnes, C. J., Singh, R. K. 2009. Orf: an update on current research and future perspectives. Expert Review of Anti-Infective Therapy, 7(7), 879–893. https://doi.org/10.1586/ERI.09.64
18. Kumar, R., Trivedi, R. N., Bhatt, P., Khan, S. U. H., Khurana, S. K., Tiwari, R., Karthik, K., Malik, Y. S., Dhama, K., Chandra, R. 2015. Contagious Pustular Dermatitis (Orf Disease) Epidemiology, Diagnosis, Control and Public Health Concerns. Advances in Animal and Veterinary Sciences, 3(12), 649–676. https://doi.org/10.14737/JOURNAL.AAVS/2015/3.12.649.676
19. Lacasta, D., Cuadra, M., Gómez, Á., Ortín, A., Ruiz de Arcaute, M., Ramos, J. J., Villanueva Saz, S., Tejedor, M. T., Ruiz, H., Verde, M., Reina, R., Navarro, T., Quilez, P., Rodríguez-Largo, A., Windsor, P. A. 2024. Comparative study of three different routes of experimental inoculation of the orf virus. Small Ruminant Research, 233, 107248. https://doi.org/10.1016/J.SMALLRUMRES.2024.107248
20. Lovatt, F. M., Barker, W. J. W., Brown, D., Spooner, R. K. 2012. Case-control study of orf in preweaned lambs and an assessment of the financial impact of the disease. Veterinary Record, 170(26), 673–673. https://doi.org/10.1136/VR.100646
21. McKeever, D. J., McEwan Jenkinson, D., Hutchison, G., Reid, H. W. 1988. Studies of the pathogenesis of orf virus infection in sheep. Journal of Comparative Pathology, 99(3), 317–328. https://doi.org/10.1016/0021-9975(88)90052-7
22. Mercer, A. A., Yirrell, D. L., Whelan, E. M., Nettleton, P. F., Pow, I., Gilray, J. A., Reid, H. W., Robinson, A. J. 1997. A Novel Strategy for Determining Protective Antigens of the Parapoxvirus, Orf Virus. Virology, 229(1), 193–200. https://doi.org/10.1006/ VIRO.1996.8433
23. Musser, J. M. B., Taylor, C. A., Guo, J., Tizard, I. R., Walker, J. W. 2008. Development of a contagious ecthyma vaccine for goats. American Journal of Veterinary Research, 69(10), 1366–1370. https://doi.org/10.2460/AJVR.69.10.1366
24. Musser, J. M. B., Waldron, D. F., Taylor, C. A. 2012. Evaluation of homologous and heterologous protection induced by a virulent field strain of orf virus and an orf vaccine in goats. American Journal of Veterinary Research, 73(1), 86–90. https://doi.org/10.2460/AJVR.73.1.86
25. Onyango, J., Mata, F., McCormick, W., Chapman, S. 2014. Prevalence, risk factors and vaccination efficacy of contagious ovine ecthyma (orf) in England. Veterinary Record, 175(13), 326–326. https://doi.org/10.1136/VR.102353
26. Pang, F., Long, Q., Liang, S. 2024. Designing a multi-epitope subunit vaccine against Orf virus using molecular docking and molecular dynamics. Virulence, 15(1). https://doi.org/10.1080/21505594.2024.2398171
27. Pintus, D., Cancedda, M. G., Puggioni, G., Scivoli, R., Rocchigiani, A. M., Maestrale, C., Coradduzza, E., Bechere, R., Silva-Flannery, L., Bullock, H. A., Macciocu, S., Montesu, M. A., Marras, V., Dore, S., Ritter, J. M., Ligios, C. 2024. ORF virus causes tumor-promoting inflammation in sheep and goats. Veterinary Pathology. https://doi.org/10.1177/03009858241241794/ASSET/IMAGES/LARGE/10.1177_03009858241241794-FIG5.JPEG
28. Shen, Z., Liu, B., Zhu, Z., Du, J., Zhou, Z., Pan, C., Chen, Y., Yin, C., Luo, Y., Li, H., Chen, X. 2023. Construction of a Triple-Gene Deletion Mutant of Orf Virus and Evaluation of Its Safety, Immunogenicity and Protective Efficacy. Vaccines, 11(5), 909. https://doi.org/10.3390/VACCINES11050909/S1
29. Tan, J. L., Ueda, N., Mercer, A. A., Fleming, S. B. 2009. Investigation of orf virus structure and morphogenesis using recombinants expressing FLAG-tagged envelope structural proteins: Evidence for wrapped virus particles and egress from infected cells. Journal of General Virology, 90(3), 614–625. https://doi.org/10.1099/VIR.0.005488-0/CITE/REFWORKS
30. Wang, Y., Sun, S., Zhao, K., Du, L., Wang, X., He, W., Gao, F., Song, D., Guan, J. 2023. Orf virus DNA prime-protein boost strategy is superior to adenovirus-based vaccination in mice and sheep. Frontiers in Immunology, 14, 1077938. https://doi.org/10.3389/FIMMU.2023.1077938/BIBTEX
31. Wassie, T., Fanmei, Z., Jiang, X., Liu, G., Girmay, S., Min, Z., Chenhui, L., Bo, D. D., Ahmed, S. (2019). Recombinant B2L and Kisspeptin-54 DNA Vaccine Induces Immunity Against Orf Virus and Inhibits Spermatogenesis In Rats. Scientific Reports 2019 9:1, 9(1), 1–11. https://doi.org/10.1038/s41598-019-52744-y
32. Windsor, P. A., Nampanya, S., Tagger, A., Keonam, K., Gerasimova, M., Putthana, V., Bush, R. D., Khounsy, S. 2017. Is orf infection a risk to expanding goat production in developing countries? A study from Lao PDR. Small Ruminant Research, 154, 123–128. https://doi.org/10.1016/J.SMALLRUMRES.2017.08.003
33. Yirrell, D. L., Reid, H. W., Norval, M., Miller, H. R. P. 1991. Qualitative and Quantitative Changes in Ovine Afferent Lymph Draining the Site of Epidermal Orf Virus Infection. Veterinary Dermatology, 2(3–4), 133–141. https://doi.org/10.1111/J.1365-3164.1991. TB00124.X
34. Zhao, K., He, W., Gao, W., Lu, H., Han, T., Li, J., Zhang, X., Zhang, B., Wang, G., Su, G., Zhao, Z., Song, D., Gao, F. 2011. Orf virus DNA vaccines expressing ORFV 011 and ORFV 059 chimeric protein enhances immunogenicity. Virology Journal, 8(1), 1–12. https://doi.org/10.1186/1743-422X-8-562/FIGURES/8
35. Zhu, Z., Qu, G., Du, J., Wang, C., Chen, Y., Shen, Z., Zhou, Z., Yin, C., Chen, X. 2022. Construction and characterization of a contagious ecthyma virus double-gene deletion strain and evaluation of its potential as a live-attenuated vaccine in goat. Frontiers in Immunology, 13, 961287. https://doi.org/10.3389/FIMMU.2022.961287/BIBTEX
Sigue leyendo este contenido
Regístrate gratis o inicia sesión para acceder a todo el contenido de rumiNews.
